Tras los últimos asesinatos de Ghostface, los cuatro sobrevivientes dejan atrás Woodsboro y comienzan un nuevo capítulo. En Scream 6, Melissa Barrera ("Sam Carpenter"), Jasmin Savoy Brown ("Mindy Meeks-Martin"), Mason Gooding ("Chad Meeks-Martin"), Jenna Ortega ("Tara Carpenter"), Hayden Panettiere ("Kirby Reed”) y Courteney Cox (“Gale Weathers”) regresan a sus roles en la franquicia junto a Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra y Samara Weaving.